KEYNOTE-158研究再次验证帕博利珠单抗在宫颈癌中的疗效

医脉通肿瘤科 4月前 1349

导读:宫颈癌是全球女性癌症相关死亡的第四大原因。近年来,免疫检查点抑制剂在多种癌症中显示出抗肿瘤活性。帕博利珠单抗是一种高选择性、人源化的单克隆抗体,可阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的相互作用。在Ib期 KEYNOTE-028研究中,帕博利珠单抗单药在经治PD-L1阳性晚期宫颈癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性和可控的安全。近期,II期KEYNOTE-158篮式临床研究中期研究结果发表在Journal of Clinical Oncology杂志。

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研究背景

宫颈癌是全球女性癌症相关死亡的第四大原因。近年来,宫颈癌在发达国家的发病率一直在下降,这可能与宫颈癌的系统筛查相关,若广泛进行人乳头瘤病毒的疫苗接种,预计宫颈癌的发病率和死亡率会进一步下降。不幸的是,发展中国家并没有取得上述进步,世界上约87%的宫颈癌发生在发展中国家。与早期宫颈癌患者相比,复发或转移性宫颈癌患者的预后很差,疾病进展后二线及后线治疗方案有限。

同步放化疗是用于晚期宫颈癌患者的主要治疗方案。顺铂单药的客观缓解率(ORR)为13%~23%,但缓解并不持久。有研究探索了铂类为基础的联合治疗,与顺铂单药相比,顺铂联合紫杉醇显示ORR和无进展生存(PFS)的改善,但总生存(OS)并无差异。

与顺铂单药相比,顺铂联合拓扑替康是第一个显示出明显OS改善的联合治疗方案,分别为6.5个月 和 9.4个月(P=0.017)。但是,妇科肿瘤研究组(GOG)的后续研究中,比较了4种铂类为基础的联合治疗(顺铂+紫杉醇、长春瑞滨+顺铂、吉西他滨+顺铂、拓扑替康+顺铂),结果显示,其他三种方案的疗效均不及顺铂+紫杉醇治疗方案。另外,基于顺铂化疗方案的毒性和耐药性也最终限制其应用。

贝伐珠单抗是一种抗血管生成抑制剂。GOG227C研究探讨了贝伐珠单抗在复发性宫颈癌患者中的疗效。与GOG II期临床试验相比,贝伐珠单抗改善了患者的PFS(2.5个月提高到4.5个月)和OS(6.1个月提高到10.4个月)。III期GOG 240研究中,与单独化疗相比,一线贝伐珠单抗联合标准化疗(顺铂+紫杉醇、拓扑替康+紫杉醇)明显改善转移性或复发性宫颈癌(n=452)患者的中位OS,分别为16.8个月和13.8个月(P=0.007)。但是,这个研究中贝伐珠单抗的毒性也增加,3级或以上血栓栓塞等的发生率更高。目前仍需要新型治疗方案以改善宫颈癌患者的临床结局。

近年来,免疫检查点抑制剂在多种癌症中显示出抗肿瘤或活性。值得注意的是,在病毒诱导的癌症中已鉴定出PD-L1的表达,且有研究显示在高危人乳头瘤病毒相关的宫颈上皮内瘤变疾病中已发现PD-1和PD-L1的表达上调。

帕博利珠单抗是一种高选择性、人源化的单克隆抗体,可阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的相互作用。在Ib期 KEYNOTE-028研究中,帕博利珠单抗单药在经治PD-L1阳性晚期宫颈癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。该研究公布了II期KEYNOTE-158篮式临床研究中晚期宫颈癌患者队列的中期研究结果。

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研究方法

患者每3周接受200 mg帕博利珠单抗治疗,持续2年或直至疾病进展或产生无法耐受的毒性或患者决定退出。 1年内每9周进行1次影像学检查,1年后每12周进行1次影像学检查。 主要终点是客观缓解率(ORR),次要终点是安全性。

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研究结果

2016年1月27日至2016年8月18日期间,共有来自17个国家42个地区的98例复发性/转移性宫颈癌患者入组该研究。82例患者(83.7%)为PD-L1阳性肿瘤,其中77例患者接受过1次或多次化疗,其中,5例腺癌和1例鳞癌患者的PD-L1表达呈阳性。

截至2018年1月15日时,中位随访时间10.2个月时,88例患者(89.8%)停止使用帕博利珠单抗治疗,最常见原因是疾病进展(n = 64,65.3%,图1)。 治疗的中位持续时间为2.9个月,患者基线特征见表1,中位年龄为46.0岁,65.3%患者的ECOG评分为1分,93.9%患者是IVb期疾病。

总体上,21.4%的患者之前接受过辅助和/或新辅助治疗,其中4.1%的患者仅接受过辅助治疗和/或新辅助治疗,30.6%的患者接受过3线或以上的治疗。大部分患者(86.7%)曾接受过放疗。

图1. 患者入组流程图

在98例患者中,3例患者达到了完全缓解(CR),9例患者达到了部分缓解,ORR为12.2%,研究开始时,11例FIGO 分期IVB期患者产生缓解,1例FIGO分期 IIIB期患者产生缓解。12例患者均为PD-L1阳性肿瘤患者,其中1例是腺癌,因此,在PD-L1阳性的患者中,ORR为14.6%,之前接受过一次或多次化疗患者的ORR为14.3%(表2)。9个月或更长时间随访时12例产生缓解患者中有9例仍在缓解(图2A),中位缓解时间为2.1个月,中位缓解持续时间未达到。

18例患者中,有15例患者为PD-L1阳性患者,达到疾病稳定(SD),总人群和PD-L1阳性人群的疾病控制率分别为30.6%和32.9%(表2)。对于具有一个或多个可评估的基线后成像评估的86名患者,靶病变大小与基线的最佳百分比变化显示在图2B中。数据截止时,84例患者(85.7%)出现疾病进展或死亡,中位PFS为2.1个月(95%CI,2.0~2.2个月),预计6个月无进展生存率为25.0%(图3A)。

在PD-L1阳性患者中,68例(82.9%)患者出现疾病疾病进展或死亡,中位PFS为2.1个月(95%CI,2.1~2.3个月)。在总人群和PD-L1阳性患者中,分别有68例(69.4%)患者和53例(64.6%)患者死亡,中位OS分别为9.4个月(图3B)和11个月。在总人群和PD-L1阳性患者中,预计6个月生存率分别为75.2%和80.2%,预计12个月的生存率为41.4%和47.3%。

表2. 药物抗肿瘤活性

图2.帕博利珠单抗在总人群中的抗肿瘤活性

图3. 有效人群中的生存分析

64例(65.3%)患者发生过一种或以上治疗相关不良事件,其中12例(12.2%)患者产生了1次或以上3或4级不良事件(表3)。由于治疗相关不良事件,4例患者(4.1%)停用了帕博利珠单抗。最常见的治疗相关不良事件是甲状腺功能减退症(10.2%),食欲减退(9.2%),疲劳(9.2%)和腹泻(8.2%)。

唯一治疗相关3级或4级不良事件是ALT升高(n = 3; 3.1%)和AST升高(n = 2; 2.0%)。免疫相关不良事件发生在25例患者(25.5%)中,其中5例(5.1%)患者经历了1种以上3或4级不良事件。最常见的免疫相关不良事件是甲状腺功能减退症(11.2%)和甲状腺功能亢进症(9.2%,表3)。3级或4级严重免疫相关不良事件是肝炎(2例,2.0%),严重皮肤反应(2例,2.0%),肾上腺功能不全(1例,1.0%)。

表3.总治疗人群的不良事件

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研究结论

KEYNOTE-158中期分析显示,帕博利珠单抗在经治晚期宫颈癌患者中表现出持久的抗肿瘤活性和可控的安全性,与KEYNOTE-028研究结果一致,基于该研究,美国FDA加速批准其用于经治晚期宫颈癌患者,使帕博利珠单抗单抗成为首个用于晚期妇科恶性肿瘤的免疫疗法,帕博利珠单抗联合治疗目前正在临床研究中。

参考文献:

Hyun Cheol Chung, Willeke Ros, et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab in Previously Treated Advanced Cervical Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study

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