45年的传奇——解密Tau蛋白与神经科疾病的故事

医脉通神经科 2019-4-13 1764

作者:Tsai

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对于神经内科医师而言,tau蛋白似乎与阿尔茨海默病(AD)有着初恋情人一般的情分,但随着研究进展,帕金森氏病(PD)、额颞叶痴呆(FTD)等其他神经退行性病,以及克雅氏病(CJD)等被发现与tau有着密切联系。本文将简述tau蛋白的研究发展史,并总结与之相关的神经科疾病。

tau蛋白概述
定义

Tau蛋白是一种高度可溶的微管相关蛋白(MAP),在中枢神经系统的神经元中非常丰富,非神经元细胞(星形胶质细胞和少突胶质细胞等)中表达相对较低。

功能

作为MAPs家族蛋白成员,tau蛋白主要作用于轴突远端,维持微管稳定性和灵活度;而其它如MAP6蛋白主要作用于轴突近端,用于固定微管;MAP2主要维持树突的稳定性。Tau蛋白与微管蛋白(Tubulin)相互作用以稳定微管,同时驱动Tubulin在微管内组装。Tau蛋白通过异构和磷酸化控制微管的稳定性。

图1  tau蛋白的生理功能

Tau蛋白参与调节轴突转运、核功能保护DNA完整性;与肌动蛋白细胞骨架的相互作用促进肌动蛋白丝的形成;并通过与Fyn相互作用调控NMDA受体信号通路。

基因与结构

编码tau蛋白的MAPT基因位于17号染色体长臂的17q21位点,含有16个外显子,人类大脑中的tau蛋白主要由11个外显子编码,其中1、3、10的选择性剪接而形成了6种tau的同种型(图2)。

图2  tau蛋白的结构域和选择性剪接

病理生理机制

tau的磷酸化受许多激酶调节,包括PKN、丝氨酸/苏氨酸激酶,当后者激活时将引起围观组织破坏。神经元中过度磷酸化的tau累积将造成神经原纤维变性,与AD、PD等多种神经变性病相关。

tau蛋白发展史

1974年,Iqbal等首次从AD患者大脑中分离出神经纤维缠结(NFT)和-50kDa PHF蛋白;1年后Weingarten等首次从猪大脑中分离出作为微管相关分子的tau蛋白;1986年发现PHF和tau蛋白是同一种物质。随后关于tau蛋白的研究逐渐深入,促进了神经变性病领域的进展。归纳见图3。

图3  tau蛋白的研究进展

与疾病的关联
AD

1906年,Alois Alzheimer首先描述了他患有阿尔茨海默病(AD)的患者中的神经原纤维缠结,这被认为是继发性tau蛋白病变。由于老年斑的存在,AD也被归类为淀粉样变性。当tau蛋白过度磷酸化时,蛋白质从轴突微管中解离,随后tau蛋白出现错误折叠,蛋白质开始聚集,最终形成阿尔茨海默病患者中出现的FNT。同时,当tau解离时,微管也会不稳定。FNT和不稳定微管的组合导致轴突运输和神经传导等过程的破坏。

1991年, Braak根据NFT的参程度与AD进行分期。raak I期和II期为NFT局限于内嗅皮质区,III期和IV期指累及涉及海马等边缘区,V和VI期指累及广泛新皮质时。

与17号染色体相关的FTD和PD(FTDP-17)

1996年,密歇根州安娜堡举行的国际共识会议确定了与17号染色体相关的额颞叶痴呆和帕金森综合征(FTDP-17)。FTDP-17是一种常染色体显性遗传的神经变性疾病和帕金森叠加综合征,其主要特征包括:行为和人格改变、认知障碍和运动症状。该病症的发病机制被认为与tau同种型的比例改变或tau结合微管和促进微管组装的能力有关。

FTDP-17是一种极为罕见的疾病,其流行率和发病率仍然未知。它是由MAPT基因突变引起的,MAPT基因编码微管结合蛋白。已经在全世界鉴定了超过100个在tau基因中具有38种不同突变的家族。FTDP-17的表型不仅在携带不同突变的家族之间变化,而且在携带相同突变的家族之间和之内变化。

慢性创伤性脑病(CTE)

CTE是由反复的头部损伤引起的神经退行性疾病,临床主要表现为行为、情绪问题和思维问题。常在受伤后数年(8-10年多见)才出现,且随着时间的推移而恶化,并可导致痴呆。CTE好发于拳击、美式足球、摔跤、冰球、橄榄球和足球等容易发生碰撞的运动员中,此外在军队、暴力家庭、反复头部敲击的个体中也可出现。前发现在有多处头部损伤病史的人中发病率约为30%。

CTE分四个阶段。第一阶段症状包括注意力缺陷多动障碍以、定向障碍、头晕和头痛。第二阶段症状包括记忆力减退、社会不稳定、冲动行为和判断力差。第三和第四阶段包括进行性痴呆、运动障碍、言语障碍、感觉障碍、震颤、眩晕、耳聋、抑郁和自杀。且患者可能出现不适当或爆发性行为,并且可能表现出病态嫉妒或偏执狂。

CTE 的神经病理学表现与其他tau病变不同。CTE病程的四个临床阶段与脑组织中的tau病理学相关。前额新皮质中的NFT的局灶性血管周围中心受累引起的症状较轻,广泛脑区的弥漫性受累引起严重症状。CTE病理学表现为脑重量减少、额叶和颞叶以及内侧颞叶皮质萎缩。微观表现为神经元丢失、tau蛋白沉积、TAR DNA结合蛋白43(TDP 43)沉积、白质病变等。NFT与阿尔茨海默氏症患者的分布不同——神经元、星形胶质细胞和皮质沟深处p-tau积聚异常引起的不规则病变对CTE具有特征性。

原发性年龄相关tau病变(PART)

PART是最近描述的神经病理学名称,用于描述NFT,可在正常老年个体的脑中观察到,可独立于AD的淀粉样斑块出现。18%的普通痴呆和5%老年认知障碍的患者与之相关。严重PART患者常表现轻度认知障碍或遗忘性痴呆。尸检发现其类似AD的NFT,主要在内侧颞叶,但在斑块中无淀粉样蛋白-β(Aβ42)积累。

进行性核上性麻痹(PSP)

PSP,也称Steele-Richardson-Olszewski综合征,是一种神经退行性疾病。其发病率约为6/100000,常首发于60-70岁人群中,男性发病率更高。临床主要表现为眼外肌麻痹、颈部肌张力障碍、帕金森综合征症状、假性球麻痹、行为和认知障碍、姿势和行走困难、跌倒等。

PSP病理学可见神经元中出现NFT,其化学成分不同于AD,但与皮质基底节变性(CBD)类似,主要为星形胶质细胞或簇状星形胶质细胞中的tau蛋白簇,与球状NFT不同,其在皮层中更为普遍。在某些情况下可以看到路易体。PSP主要影响基底神经节区(特别是丘脑底核、黑质和苍白球)、脑干(特别是中脑)、大脑皮层(特别是额叶的大脑皮层)、小脑齿状核、脊髓。MRI上中脑萎缩、脑桥相对保留形成的 “蜂鸟征”和米老鼠样外观有助于鉴别。

皮质基底节变性(CBD)

CBD是一种罕见的神经退行性病变,常累及大脑皮层和基底节区。其发病率约为4.9-7.3/100000,多见于50至70岁的人群,平均病程为6年。主要表现为运动和认知功能障碍,并且被归类为帕金森加综合征之一。

确诊CBD可用Gallyas-Braak染色法,通过将组织样品暴露于银染色材料,可标记tau蛋白和星形神经胶质异常内含物(星形胶质细胞斑块),可有效识别星形胶质细胞包涵体和tau蛋白病。目前发现前额部和大脑皮层的前运动区产生高密度的星形胶质细胞斑块。CBD容易与PSP、PD等疾病混淆,确诊依赖于尸检,PSP中的tau蛋白病为星形胶质细胞簇状斑块,CBD为环状斑块。此外, MRI有助于鉴别,CBD常为后顶叶和额叶皮质萎缩。

Lytico-bodig病

Lytico-bodig病也称肌萎缩侧索硬化-帕金森-痴呆(ALS-PDC),它是一种病因不明的神经退行性疾病,存在于美国关岛上,可能与遗传有关。其临床表现分为2种形式,包括Lytico——进行性麻痹,类似ALS,bodig——累及PD表现,可伴痴呆症状。其尸检发现与AD患者一致的FNT。

脑炎后帕金森氏病

脑炎后帕金森氏病是一种病毒引起的黑质神经元细胞退化引起的帕金森氏病。该病可出现于脑炎急性期或脑炎治愈后数年。病理学表现为颅内受累区域NFT,类似于AD,但无老年斑。

朊病毒病

朊病毒病为神经变性疾病,具有较长的潜伏期,一旦出现临床症状则会发生不可阻止的进展。目前已识别5种人类朊粒病:库鲁病、克-雅病(CJD)、变异型克-雅病(vCJD)、Gerstmann-Sträussler-Scheinke综合征(GSS)和致死性家族失眠症(FFI)。CJD占散发性朊粒病的90%以上,tau蛋白对于其针对具有特殊价值。该朊病毒病某些共同的神经病理学特征,包括神经元丢失、神经胶质细胞增生、缺乏炎症反应及神经毡中存在小空泡(使得神经元呈海绵状外观)。

脑膜血管瘤病

脑膜血管瘤病是大脑的一种罕见的疾病,主要指累及大脑皮层软脑膜的良性病变,伴软脑膜和脑膜血管增生。患者常表现为癫痫发作。该病可能为散发性,也可能与2型神经纤维瘤病有关。确诊依靠需要活检。治疗常需手术。

亚急性硬化性全脑炎(SSPE)

SSPE是由麻疹病毒引起的罕见的慢性进行性脑炎,主要影响儿童和年轻人。据估计,每10000名麻疹患者中就有1人最终会发展为SSPE,一般在感染后7年缓慢出现症状。SSPE无法治愈,预后差。其病理机制包括神经元和神经胶质细胞中产生大量核衣壳,编码包膜蛋白的病毒基因受限,不会出现感染性颗粒,但病毒能够持续存活而不会引起免疫反应,神经元细胞内可见tau蛋白。

其他

神经胶质瘤、神经节细胞瘤、结节性硬化、泛酸激酶相关神经变性、脂质沉积症等均与tau蛋白变性有关。

总结

本文概述了tau蛋白的结构、机制,以及与之相关的神经科相关疾病。在临床应用中,外送tau蛋白检查对于评估AD、CJD等具有重要价值。相关定量检测数值的内容将在下一篇文章中描述。

参考文献:

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