柳叶刀发表KEYNOTE-042研究!帕博利珠单抗有望成为低PD-L1表达水平非小细胞肺癌标准一线治疗!

医脉通肿瘤科 4月前 1370

I期KEYNOTE-001和II/III期 KEYNOTE-010 研究确立了PD-L1表达水平与晚期非小细胞肺癌(NSCLC)从帕博利珠单抗治疗中获益的相关性。III期KEYNOTE-024研究支持帕博利珠单抗可作为EGFR敏感突变/ALK重排野生型且PD-L1 TPS≥50%晚期NSCLC患者的一线治疗方案。PD-L1 TPS≥50%时,NCCN指南优先推荐其用于EGFR敏感突变/ALK重排野生型或未知晚期NSCLC的一线治疗。由莫树锦、吴一龙教授领衔的KEYNOTE-042研究评估了帕博利珠单抗用于PD-L1 TPS≥1%晚期NSCLC患者的疗效和安全性,近期在Lancet杂志发表。

研究背景

治疗晚期NSCLC的最终目标是提高总体生存率和生活质量。在分子靶向治疗之前,晚期NSCLC患者使用化疗的中位总生存期(OS)约为12个月,并且安全性较差。靶向治疗已成为驱动基因阳性患者的一线标准治疗。既往III期临床研究显示,EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的中位OS为18.6~30.5个月,而ALK靶向治疗的生存期可延长至4年以上。但是对于无驱动基因的患者来说,在免疫治疗出现之前,生存率的提高微乎其微。

帕博利珠单抗是程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)的人源化IgG4单克隆抗体。 I期KEYNOTE-001和II/III期 KEYNOTE-010 研究确立了PD-L1表达水平与晚期NSCLC从帕博利珠单抗治疗中获益的相关性。III期KEYNOTE-024临床研究评估了帕博利珠单抗对比铂类化疗用于PD-L1肿瘤比例评分(TPS)≥50%晚期NSCLC患者的疗效和安全性。与标准化疗组相比,帕博利珠单抗组的无进展生存(PFS)和总生存(OS)明显较优,分别为10.3个月vs 6.0个月和30.0个月vs 14.2个月。

KEYNOTE-042是一项国际、开放标签III期随机临床研究,在既往研究基础上,该研究进一步评估了帕博利珠单抗对比铂类为基础化疗一线治疗PD-L1 TPS≥1%的局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。

研究方法

KEYNOTE-042研究是一项涉及32个国家、213个医疗中心的开放标签III期随机临床研究。研究纳入敏感EGFR突变阴性或ALK重排阴性、东部肿瘤协作组(ECOG)评分为0或1、生存预期为3个月或以上、PD-L1 TPS≥1%的先前未经治的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。按入组地区(东亚vs其他地区),ECOG评分(0 vs 1),组织学状态(鳞癌与非鳞癌)和PD-L1 TPS(≥50% vs 1%~49%)进行分层。入组患者按1:1比例随机分配接受帕博利珠单抗(200mg,最多35个周期)或研究者选择铂类为基础的化疗方案4~6个周期。主要终点是意向人群中PD-L1 TPS≥50%、TPS≥20%或TPS≥1%患者的总生存期。

研究结果

研究首先对所有入组的3428例患者进行筛选(图1)。在3019例可评估PD-L1表达水平的患者样本中,1978例(66%)患者样本的PD-L1 TPS≥1%,其中有922例(31%)患者PD-L1 TPS≥50%。

图1. 试验流程图

2014年12月19日至2017年3月6日期间,1275例患者随机分配接受帕博利珠单抗(n = 638)或化疗(n = 637)。最终,意向治疗人群包括1274例患者(每组各637例,图1)。两组患者和TPS人群基线时人口统计学和疾病特征类似(表1)。

表1. 入组患者基线特征

帕博利珠单抗组和化疗组分别有636例和615例患者接受过一种治疗方案(图1)。 在化疗组的非鳞状非小细胞肺癌中,196例(共375,52%)患者接受培美曲塞维持治疗,296例(66%)患者完成了4个周期的诱导治疗。

截至2018年2月26日,中位随访时间12.8个月时,14%(87/636)的患者仍在接受帕博利珠单抗治疗,化疗组有30例(共615,5%)经治患者接受培美曲塞维持治疗(图1)。 帕博利珠单抗组和化疗组分别有240例(637例,38%)和282例(637例,44%)患者接受了至少一种序贯治疗方案,分别有19例(3%)和126例(20%)患者接受了序贯免疫治疗。排除继续接受帕博利珠单抗治疗和其他患者,帕博利珠单抗组和化疗组分别有240例(51%)和504例(56%)患者接受了序贯治疗。

356例PD-L1 TPS≥50%患者死亡,两组的总生存率有显著差异(图2)。 帕博利珠单抗和化疗组的中位OS分别为20.0个月和12·2个月。496例PD-L1 TPS≥20%患者死亡,两组的总生存率仍有显著差异(图2),两组患者的中位OS分别为17.7个月和13.0个月。809例PD-L1 TPS≥1%患者死亡,两组的总生存率仍有显著差异(图2),两组患者的中位OS分别为16.7个月和12.1个月。

图2.总生存分析

TPS≥50%、TPS≥20%、TPS≥1%三个亚组中帕博利珠单抗和化疗组的预计24个月生存率分别为45% vs 30%,41% vs 30%,39% vs 28%。在其他大部分亚组中帕博利珠单抗的生存获益也很显著。在探索性亚组分析中,TPS 1%~49%群体的两组患者的总存活率相似(图2)。 帕博利珠单抗和化疗组的中位OS为13.4个月和12.1个月。

 

PD-L1 TPS≥1%的患者有1013例患者死亡或疾病进展,包括631例≥TPS 20%患者和454例≥50%患者。 TPS≥50%、TPS≥20%、TPS≥1%三个亚组中帕博利珠单抗组vs 化疗组的中位PFS分别为7.1个月vs 6.4个月,6.2个月vs 6.6个月和5.4个月vs 6.5个月(图3)。

图3. 无进展生存分析

PD-L1 TPS≥50%的患者中,帕博利珠单抗组和化疗组分别有39%(118/299)和32%(96/300)对治疗产生客观缓解;PD-L1 TPS≥20%的患者中,帕博利珠单抗组和化疗组分别有33%(138/413)和29%(117/405)对治疗产生客观缓解;PD-L1 TPS≥1%的患者中,帕博利珠单抗组和化疗组分别有27%(174/637)和27%(169/637)对治疗产生客观缓解。在所有TPS人群中,帕博利珠单抗组的中位缓解持续时间为20.2个月,TPS≥50%、TPS≥20%、TPS≥1%人群中化疗组的中位缓解持续时间分别为10.8个月、8.3个月和8.3个月。

在经治患者中,帕博利珠单抗组和化疗组的中位给药剂量分别为9和6。帕博利珠单抗组和化疗组分别有636例(63%,共399)和553例(90%,共553)患者产生了各个级别的治疗相关不良事件(表2)。帕博利珠单抗组和化疗组分别有113例(18%,共636例)和252例(41%,615例)患者发生了3级或以上治疗相关不良事件。两组中治疗相关不良事件分别导致13例(2%)和14例(2%)患者死亡以及57例(9%)和58例(9%)停止治疗。最常见的治疗相关不良事件为:帕博利珠单抗组的甲状腺功能减退症(69/636,11%)和化疗组的贫血症(229/615,37%)(表2)。

表2.治疗相关不良事件

讨论结论

该研究中吸烟史和序贯治疗方面有较大异质性,这或许可以解释PFS与OS获益为何不一致,该研究将在长期随访时继续评估长期PFS。

KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究显示,与标准化疗相比,帕博利珠单抗联合化疗一线治疗可显著延长转移性非鳞状和鳞状非小细胞肺癌的OS和PFS患者(无论PD-L1 TPS状态),虽然联合治疗可能有更好的疗效,但是没有前瞻性研究证据支持还不能直接得出结论。

总之,该研究显示,与标准化疗相比,一线帕博利珠单抗治疗显著延长TPS≥50%、TPS≥20%、TPS≥1%,EGFR/ALK野生型局部晚期或转移性NSCLC患者的OS,且安全性更好。该研究支持帕博利珠单抗单药可作为PD-L1 TPS较低水平、EGFR/ALK野生型局部晚期或转移性NSCLC患者的标准治疗。

参考文献:

Mok TSK1, Wu YL2, Kudaba I3,et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial.Lancet. 2019 Apr 4. pii: S0140-6736(18)32409-7. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32409-7. [Epub ahead of print]

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